Когнитивные нарушения у вич-инфицированных: не кроется ли здесь эпидемия? Систематический обзор
Когнитивные нарушения, обусловленные ВИЧ-инфекцией ,остаются самым частым её проявлением даже в эпоху широкого применения антиретровирусных средств. В настоящее время к ним относят широкий спектр расстройств, свидетельствующих о разной степени поражения ЦНС: от бессимптомных, выявляющихся только специальными тестами и легких когнитивных нарушений до дементного синдрома.
В связи с увеличением продолжительности жизни вич-инфицированных благодаря АРТ на первый план выступают сопутствующие заболевания,особенно гепатит С,а также последствия старения. Руководства по выбору начальных и резервных схем АРТ не содержат рекомендаций,касающихся когнитивных нарушений.
Например, ВИЧ-нефропатия служит одним из показаний для начала антиретровирусного лечения,а когнитивные нарушения до сих пор по неизвестным причинам –нет,если только они не проявляются деменцией. Проникновения ВИЧ в головной мозг –достаточно веская причина для того, чтобы добиваться максимального подавления репликации вируса.
Концентрация антиретровирусных препаратов в цереброспинальной жидкости (ликворе ) обычно значительно ниже, чем в плазме, главным образом за счет ингибиторов протеазы, а также быстрого выведения путём активного транспорта, например, с помощью мембранного белка-переносчика P-гликопротеида. Различные схемы АРТ обладают разной способностью проникать в ЦНС,что связано с особенностями входящих в них препаратов. Кроме того, определенные сочетания препаратов способствуют лучшему проникновения через гематоэнцефалический барьер, эффективнее снижают концентрацию вирусной рнк в ЦНС и лучше восстанавливают когнитивные способности. Пока не до конца ясно, развиваются ли когнитивные нарушения при отсутствии рнк вич в крови в течении длительного времени.
Исследование Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia ( http://www.natap.org/2010/HIV/060310_04.htm ),изучавшее ВИЧ-инфицированных с отсутствием рнк ВИЧ в крови в течении длительного времени, проливает свет на этот вопрос. Наблюдение также касалось проблемы достоверности имеющихся на сегодняшний день методов выявления ВИЧ-ассоциированных когнитивных расстройств. В данном исследовании у значительного числа из 200 вич-инфицированных с отсутствием рнк вич в крови в течении длительного времени ( несколько лет ) диагностировали когнитивные нарушения. Жалобы на когнитивные расстройства предъявляли 27 % пациентов. Распространённость нарушений среди больных с жалобами составила 84 %,среди больных без жалоб 64 %. Бессимтомные когнитивные нарушения диагностированы у 24 % пациентов, легкие у 52 %, деменция –у 8 %.Когнитивные нарушения чаще выявлялись у женщин с низким IQ до болезни ( оценивался по NART, национальному тесту чтения для взрослых ),либо с неврологическими и психическими расстройствами.
Исследование показало пользу простого, ясного и достоверного метода выявления ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений. Такие методы диагностики, как шкала ВИЧ-деменции были разработаны, проверены и адаптированы для международного применения еще до внедрения АРТ.
Сведений о диагностической ценности шкалы ВИЧ-деменции в эпоху современной АРТ недостаточно. Исследование Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia показало, что оценка по этой шкале 14 баллов или менее имела положительную прогностическую ценность в отношении когнитивных расстройств 92 % больных с жалобами и 82 % больных без жалоб. При других неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцегймера, для ранней диагностики и дальнейшего наблюдения широко применяется шкала когнитивных нарушений ( MMSE ). Весьма полезной для клинической практики была бы разработка такого же достоверного теста для ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений.
Необходимо рассмотреть некоторые недостатки исследования Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia (Simioni et al. ) Во-первых, это касается вопроса о самооценке, т.е представлений пациента о собственных когнитивных функциях. У пожилых когнитивные расстройства часто обусловлены тяжелой депрессией, это называется псевдодеменцией и при лёгкой депрессии или молодом возрасте обычно не наблюдается. В ранних исследованиях, проведенных до применения АРТ, мы не нашли сведений о влиянии депрессии на когнитивные функции.
По данным же недавних исследований, напротив, у больных с ВИЧ-ассоциированными когнитивными нарушениями часто выявляют депрессию. В исследовании Simioni et al,в котором было использовано несколько тестов для оценки тревожности и депрессии, когнитивные нарушения были связаны с высокими показателями по шкале психоневрологической оценки NRI. Второй недостаток данного исследования – ограниченность применения его результатов к другим группам населения ,с более низким уровнем образования,
поскольку 73 % исследуемых имели высшее образование. Последнее, предположительно, означает более высокий функциональный резерв головного мозга, что , по данным предшествующих исследований предполагает защиту от когнитивных нарушений. В третьих, сопутствующие заболевания, влияющие на развитие когнитивных нарушений, а именно, гепатит С и наркомания, либо были недостаточно представлены в данной когорте больных – положительные серологические тесты на гепатит С были лишь у 19 % больных, либо из исследования исключались ( наркопотребители ).Антигены вируса гепатита С были обнаружены в головном мозге, а эпидемиологические исследования показывают, что когнитивные нарушения усиливаются при одновременной активной репликации ВИЧ и вируса гепатита С , при этом гепатитом С страдает 2/3 потребителей инъекционных наркотиков. Факторы риска прогрессирования неврологических расстройств – потребление инъекционных наркотиков, женский пол и пожилой возраст ( N.Gandhi , 2009 )
В развивающихся странах распространенность ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений сходна с таковой в развитых странах (WongMH, Robertson K and all Frequency of and risk factors for HIV dementia in a HIV clinic in sub Saharan Africa ). Самая легкая форма ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений характеризуется бессимптомными или неосознанными расстройствами, выявляемыми только при тестировании. Эта форма чаще всего предшествует более тяжелым когнитивным нарушениям ( Ellis R, Langord D, Masliah E HIV and antitetroviral therapy in the brain : neuronal injury and repair Nat Rev Neurosci 2007; 8:33-44 ). Самая тяжелая форма ВИЧ-ассоциирванных когнитивных нарушений – ВИЧ-деменция ( ВИЧ-энцефалопатия ).
Со времени внедрения комбинированной АРТ в 1996 г у многих больных наблюдается длительное и полное подавление репликации ВИЧ. Частота умеренной и тяжелой деменции снизилась примерно с 7 % в 1989 г до всего 1 % в 2000 г ( эра современной комбинированной АРТ ), уменьшилась и тяжесть неврологических нарушений. Несмотря на на значительное снижение частоты когнитивных нарушений их распространённость всё еще остаётся высокой. Например, по данным когортного исследования CHARTER, у 53 % включённых в него ВИЧ-инфицированных наблюдались когнитивные нарушения, которые чаще отмечались у больных с большим количеством сопутствующих заболеваний. Распространённость бессимптомных когнитивных нарушений в исследовании CHARTER составила 33 %, лёгких – 12 %, деменции- 2 %.
Важный вопрос, нарушаются ли когнитивные функции при подавлении виремии вич.
Например, в длительном многоцентровом исследовании СПИДа ( MASC ) в течении 5 лет изучали когнитивные функции у ВИЧ-инфицированных с отсутствием рнк ВИЧ в крови. В исследуемуемой группе не было отмечено ухудшения когнитивных функций. Такие же результаты были в контрольной группе. Исследования CHARTER показало, что у больных, получающих АРТ ,более низкая частота когнитивных расстройств наблюдалась при отсутствии рнк ВИЧ в крови и числе лимфоцитов CD4 более 200 кл/мкл . При сохранении же виремии такие нарушения отмечены у 29 %. Эти данные свидетельствуют,что при подавлении репликации ВИЧ когнитивные функции не нарушаются в течении многих лет.Другие же данные, напротив, показывают, что несмотря на успехи АРТ поражение нервной системы может продолжаться.
ри иммунодефиците наблюдается больше повторных, но не первичных когнитивных расстройств. Связь предшествующего иммунодефицита с повторными устойчивыми нарушениями предполагает, что имело место необратимое поражение головного мозга, обусловленное прогрессированием заболевания. Более того, у 21 % пациентов когнитивные нарушения развиваются, несмотря на успешную АРТ ( Robertson KR, Smurzynski M , Parsons TD, Wu K, Bosch RJ, et.al. The prevalence and incidence of neuro cognitive impairment in HAART era. AIDS 2007; 21:1915- 1921 ) Подобным же образом в когорте больных со СПИДом у 21 % пациентов с отсутствием рнк ВИЧ в крови ( уровень ВИЧ в цереброспинальной жидкости также не определялся ) развились когнитивные расстройства.
В третьем проспективном исследовании когнитивные нарушения также выявили у 8 -34 % с отсутствием рнк ВИЧ в крови ,без сопутствующих заболеваний и числом лимфоцитов CD4 менее 200 кл/мкл ( Сysique LA, Maruff P, Brew BJ. Variable benefit in neuropsychological function in HIV-infected HAART-treated patients. Neurology 2006; 66-1447-1450 )
Итак, выявлены следующие факторы риска когнитивных нарушений : высокая концентрация рнк ВИЧ в крови, низкое число лимфоцитов CD4,анемия, низкий индекс массы тела, пожилой возраст, ухудшение общего состояния, потребление наркотиков, и женский пол.
В ранних когортных исследованиях, проводившихся до массового применения АРТ, наличие рнк ВИЧ в цероброспинальной жидкости было связано с прогрессированием нарушений, вплоть до ВИЧ-деменции , в настоящее время у больных, получающих АРТ, такой связи не наблюдается , но частота тяжелых нарушений ЦНС и ВИЧ-деменции нс стадии спид остаётся высокой:
Вероятность когнитивных расстройств повышается при высокой концентрации фактора некроза опухолей а в плазме и белка хемотаксиса моноцитов 1 в цероброспинальной жидкости. Предрасположенность к когнитивным расстройствам при вич-инфекции также может быть обусловлена генетическими факторами. Наиболее важные из них –мутация CCL2 (MCP-1 ) и мутация в рецепторе CCL2 ( аллель 64-I ),которые влияют на инфильтрацию ЦНС моноцитами . ( http://www.aidsrestherapy.com/content/pdf/1742-6405-8-17.pdf ) .
Схематика эффектов продукции генов вич в клетках центральной нервной системы: :
Итак, действительно ли ВИЧ – ассоциированные когнитивные нарушения служат важным симптомом поражения ЦНС и предполагает ли исследование Simioni et al,что мы столкнулись со скрытой эпидемией среди больных с отсутствием рнк ВИЧ в крови ? Или это одно из проявлений заболевания, которое не имеет самостоятельного клинического значения ?
По совокупности имеющихся данных нельзя однозначно утверждать, что отсутствие рнк ВИЧ и устранение иммунодефицита предотвращает поражение ЦНС.
Необходимо учесть эти данные в стандартных протоколах лечения, поскольку не стоит надеяться ,что терапия « сама позаботится о мозге» . Стоит отметить, что популяция ВИЧ-инфицированных стареет,в будущих исследованиях необходимо выявить влияние ВИЧ –инфекции и старения на когнитивные расстройства.
translated by bobcat2
по материалам
Сysique LA, Maruff P, Brew BJ. Variable benefit in neuropsychological function in HIV-infected HAART-treated patients. Neurology 2006; 66-1447-1450
( http://www.neurology.org/content/66/9/1447 )
Ellis R, Langord D, Masliah E HIV and antitetroviral therapy in the brain : neuronal injury and repair Nat Rev Neurosci 2007; 8:33-44
( http://www.natap.org/2009/HIV/HIV.pdf )
Robertson KR, Smurzynski M , Parsons TD, Wu K, Bosch RJ, et.al. The prevalence and incidence of neuro cognitive impairment in HAART era. AIDS 2007; 21:1915- 1921
( http://www.natap.org/2007/HIV/083007_06.htm )
Samantha Simioni et al. Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia. AIDS 2010, 24:1243–1250 ( рекомендуется для чтения )
( http://www.natap.org/2010/HIV/060310_04.htm )
Цитата
оригинал текста http://hivlife.info/threads/2777-p=87433&viewfull=1#post87433
В связи с увеличением продолжительности жизни вич-инфицированных благодаря АРТ на первый план выступают сопутствующие заболевания,особенно гепатит С,а также последствия старения. Руководства по выбору начальных и резервных схем АРТ не содержат рекомендаций,касающихся когнитивных нарушений.
Например, ВИЧ-нефропатия служит одним из показаний для начала антиретровирусного лечения,а когнитивные нарушения до сих пор по неизвестным причинам –нет,если только они не проявляются деменцией. Проникновения ВИЧ в головной мозг –достаточно веская причина для того, чтобы добиваться максимального подавления репликации вируса.
Концентрация антиретровирусных препаратов в цереброспинальной жидкости (ликворе ) обычно значительно ниже, чем в плазме, главным образом за счет ингибиторов протеазы, а также быстрого выведения путём активного транспорта, например, с помощью мембранного белка-переносчика P-гликопротеида. Различные схемы АРТ обладают разной способностью проникать в ЦНС,что связано с особенностями входящих в них препаратов. Кроме того, определенные сочетания препаратов способствуют лучшему проникновения через гематоэнцефалический барьер, эффективнее снижают концентрацию вирусной рнк в ЦНС и лучше восстанавливают когнитивные способности. Пока не до конца ясно, развиваются ли когнитивные нарушения при отсутствии рнк вич в крови в течении длительного времени.
Исследование Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia ( http://www.natap.org/2010/HIV/060310_04.htm ),изучавшее ВИЧ-инфицированных с отсутствием рнк ВИЧ в крови в течении длительного времени, проливает свет на этот вопрос. Наблюдение также касалось проблемы достоверности имеющихся на сегодняшний день методов выявления ВИЧ-ассоциированных когнитивных расстройств. В данном исследовании у значительного числа из 200 вич-инфицированных с отсутствием рнк вич в крови в течении длительного времени ( несколько лет ) диагностировали когнитивные нарушения. Жалобы на когнитивные расстройства предъявляли 27 % пациентов. Распространённость нарушений среди больных с жалобами составила 84 %,среди больных без жалоб 64 %. Бессимтомные когнитивные нарушения диагностированы у 24 % пациентов, легкие у 52 %, деменция –у 8 %.Когнитивные нарушения чаще выявлялись у женщин с низким IQ до болезни ( оценивался по NART, национальному тесту чтения для взрослых ),либо с неврологическими и психическими расстройствами.
Исследование показало пользу простого, ясного и достоверного метода выявления ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений. Такие методы диагностики, как шкала ВИЧ-деменции были разработаны, проверены и адаптированы для международного применения еще до внедрения АРТ.
Сведений о диагностической ценности шкалы ВИЧ-деменции в эпоху современной АРТ недостаточно. Исследование Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia показало, что оценка по этой шкале 14 баллов или менее имела положительную прогностическую ценность в отношении когнитивных расстройств 92 % больных с жалобами и 82 % больных без жалоб. При других неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцегймера, для ранней диагностики и дальнейшего наблюдения широко применяется шкала когнитивных нарушений ( MMSE ). Весьма полезной для клинической практики была бы разработка такого же достоверного теста для ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений.
Необходимо рассмотреть некоторые недостатки исследования Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia (Simioni et al. ) Во-первых, это касается вопроса о самооценке, т.е представлений пациента о собственных когнитивных функциях. У пожилых когнитивные расстройства часто обусловлены тяжелой депрессией, это называется псевдодеменцией и при лёгкой депрессии или молодом возрасте обычно не наблюдается. В ранних исследованиях, проведенных до применения АРТ, мы не нашли сведений о влиянии депрессии на когнитивные функции.
По данным же недавних исследований, напротив, у больных с ВИЧ-ассоциированными когнитивными нарушениями часто выявляют депрессию. В исследовании Simioni et al,в котором было использовано несколько тестов для оценки тревожности и депрессии, когнитивные нарушения были связаны с высокими показателями по шкале психоневрологической оценки NRI. Второй недостаток данного исследования – ограниченность применения его результатов к другим группам населения ,с более низким уровнем образования,
поскольку 73 % исследуемых имели высшее образование. Последнее, предположительно, означает более высокий функциональный резерв головного мозга, что , по данным предшествующих исследований предполагает защиту от когнитивных нарушений. В третьих, сопутствующие заболевания, влияющие на развитие когнитивных нарушений, а именно, гепатит С и наркомания, либо были недостаточно представлены в данной когорте больных – положительные серологические тесты на гепатит С были лишь у 19 % больных, либо из исследования исключались ( наркопотребители ).Антигены вируса гепатита С были обнаружены в головном мозге, а эпидемиологические исследования показывают, что когнитивные нарушения усиливаются при одновременной активной репликации ВИЧ и вируса гепатита С , при этом гепатитом С страдает 2/3 потребителей инъекционных наркотиков. Факторы риска прогрессирования неврологических расстройств – потребление инъекционных наркотиков, женский пол и пожилой возраст ( N.Gandhi , 2009 )
В развивающихся странах распространенность ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений сходна с таковой в развитых странах (WongMH, Robertson K and all Frequency of and risk factors for HIV dementia in a HIV clinic in sub Saharan Africa ). Самая легкая форма ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений характеризуется бессимптомными или неосознанными расстройствами, выявляемыми только при тестировании. Эта форма чаще всего предшествует более тяжелым когнитивным нарушениям ( Ellis R, Langord D, Masliah E HIV and antitetroviral therapy in the brain : neuronal injury and repair Nat Rev Neurosci 2007; 8:33-44 ). Самая тяжелая форма ВИЧ-ассоциирванных когнитивных нарушений – ВИЧ-деменция ( ВИЧ-энцефалопатия ).
Со времени внедрения комбинированной АРТ в 1996 г у многих больных наблюдается длительное и полное подавление репликации ВИЧ. Частота умеренной и тяжелой деменции снизилась примерно с 7 % в 1989 г до всего 1 % в 2000 г ( эра современной комбинированной АРТ ), уменьшилась и тяжесть неврологических нарушений. Несмотря на на значительное снижение частоты когнитивных нарушений их распространённость всё еще остаётся высокой. Например, по данным когортного исследования CHARTER, у 53 % включённых в него ВИЧ-инфицированных наблюдались когнитивные нарушения, которые чаще отмечались у больных с большим количеством сопутствующих заболеваний. Распространённость бессимптомных когнитивных нарушений в исследовании CHARTER составила 33 %, лёгких – 12 %, деменции- 2 %.
Важный вопрос, нарушаются ли когнитивные функции при подавлении виремии вич.
Например, в длительном многоцентровом исследовании СПИДа ( MASC ) в течении 5 лет изучали когнитивные функции у ВИЧ-инфицированных с отсутствием рнк ВИЧ в крови. В исследуемуемой группе не было отмечено ухудшения когнитивных функций. Такие же результаты были в контрольной группе. Исследования CHARTER показало, что у больных, получающих АРТ ,более низкая частота когнитивных расстройств наблюдалась при отсутствии рнк ВИЧ в крови и числе лимфоцитов CD4 более 200 кл/мкл . При сохранении же виремии такие нарушения отмечены у 29 %. Эти данные свидетельствуют,что при подавлении репликации ВИЧ когнитивные функции не нарушаются в течении многих лет.Другие же данные, напротив, показывают, что несмотря на успехи АРТ поражение нервной системы может продолжаться.
ри иммунодефиците наблюдается больше повторных, но не первичных когнитивных расстройств. Связь предшествующего иммунодефицита с повторными устойчивыми нарушениями предполагает, что имело место необратимое поражение головного мозга, обусловленное прогрессированием заболевания. Более того, у 21 % пациентов когнитивные нарушения развиваются, несмотря на успешную АРТ ( Robertson KR, Smurzynski M , Parsons TD, Wu K, Bosch RJ, et.al. The prevalence and incidence of neuro cognitive impairment in HAART era. AIDS 2007; 21:1915- 1921 ) Подобным же образом в когорте больных со СПИДом у 21 % пациентов с отсутствием рнк ВИЧ в крови ( уровень ВИЧ в цереброспинальной жидкости также не определялся ) развились когнитивные расстройства.
В третьем проспективном исследовании когнитивные нарушения также выявили у 8 -34 % с отсутствием рнк ВИЧ в крови ,без сопутствующих заболеваний и числом лимфоцитов CD4 менее 200 кл/мкл ( Сysique LA, Maruff P, Brew BJ. Variable benefit in neuropsychological function in HIV-infected HAART-treated patients. Neurology 2006; 66-1447-1450 )
Итак, выявлены следующие факторы риска когнитивных нарушений : высокая концентрация рнк ВИЧ в крови, низкое число лимфоцитов CD4,анемия, низкий индекс массы тела, пожилой возраст, ухудшение общего состояния, потребление наркотиков, и женский пол.
В ранних когортных исследованиях, проводившихся до массового применения АРТ, наличие рнк ВИЧ в цероброспинальной жидкости было связано с прогрессированием нарушений, вплоть до ВИЧ-деменции , в настоящее время у больных, получающих АРТ, такой связи не наблюдается , но частота тяжелых нарушений ЦНС и ВИЧ-деменции нс стадии спид остаётся высокой:
Вероятность когнитивных расстройств повышается при высокой концентрации фактора некроза опухолей а в плазме и белка хемотаксиса моноцитов 1 в цероброспинальной жидкости. Предрасположенность к когнитивным расстройствам при вич-инфекции также может быть обусловлена генетическими факторами. Наиболее важные из них –мутация CCL2 (MCP-1 ) и мутация в рецепторе CCL2 ( аллель 64-I ),которые влияют на инфильтрацию ЦНС моноцитами . ( http://www.aidsrestherapy.com/content/pdf/1742-6405-8-17.pdf ) .
Схематика эффектов продукции генов вич в клетках центральной нервной системы: :
Итак, действительно ли ВИЧ – ассоциированные когнитивные нарушения служат важным симптомом поражения ЦНС и предполагает ли исследование Simioni et al,что мы столкнулись со скрытой эпидемией среди больных с отсутствием рнк ВИЧ в крови ? Или это одно из проявлений заболевания, которое не имеет самостоятельного клинического значения ?
По совокупности имеющихся данных нельзя однозначно утверждать, что отсутствие рнк ВИЧ и устранение иммунодефицита предотвращает поражение ЦНС.
Необходимо учесть эти данные в стандартных протоколах лечения, поскольку не стоит надеяться ,что терапия « сама позаботится о мозге» . Стоит отметить, что популяция ВИЧ-инфицированных стареет,в будущих исследованиях необходимо выявить влияние ВИЧ –инфекции и старения на когнитивные расстройства.
translated by bobcat2
по материалам
Сysique LA, Maruff P, Brew BJ. Variable benefit in neuropsychological function in HIV-infected HAART-treated patients. Neurology 2006; 66-1447-1450
( http://www.neurology.org/content/66/9/1447 )
Ellis R, Langord D, Masliah E HIV and antitetroviral therapy in the brain : neuronal injury and repair Nat Rev Neurosci 2007; 8:33-44
( http://www.natap.org/2009/HIV/HIV.pdf )
Robertson KR, Smurzynski M , Parsons TD, Wu K, Bosch RJ, et.al. The prevalence and incidence of neuro cognitive impairment in HAART era. AIDS 2007; 21:1915- 1921
( http://www.natap.org/2007/HIV/083007_06.htm )
Samantha Simioni et al. Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia. AIDS 2010, 24:1243–1250 ( рекомендуется для чтения )
( http://www.natap.org/2010/HIV/060310_04.htm )
Цитата
Сообщение от bobcat2
Концентрация антиретровирусных препаратов в цереброспинальной жидкости (ликворе ) обычно значительно ниже, чем в плазме, главным образом за счет ингибиторов протеазы, а также быстрого выведения путём активного транспорта, например, с помощью мембранного белка-переносчика P-гликопротеида. Различные схемы АРТ обладают разной способностью проникать в ЦНС,что связано с особенностями входящих в них препаратов. Кроме того, определенные сочетания препаратов способствуют лучшему проникновения через гематоэнцефалический барьер, эффективнее снижают концентрацию вирусной рнк в ЦНС
оригинал текста http://hivlife.info/threads/2777-p=87433&viewfull=1#post87433
12-12-2012 15:17