Мить вот более подробная инфа на препарат из книги*Лечение Вич -инфекции*(авторы-Кристиан Хофман и Юрген.К.Рокштро)Почитай повнимательней можешь,что нового вычитаешь.)))Ингибиторы слияния
Ингибиторы слияния блокируют последний этап проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Ме-
ханизм слияния вируса и клетки сложен и пока не до конца изучен. Упрощенная последова-
тельность событий выглядит следующим образом: по-видимому, связывание с рецептором CD4
и корецептором вызывает конформационные изменения в молекуле gp41, трансмембранной
субъединице белка наружной оболочки. В результате этих изменений обнажается гидрофобный
N-концевой домен молекулы gp41 (пептид слияния), который внедряется в мембрану клетки-
мишени. Предполагаемый развернутый процесс конформационных изменений эктодомена
gp41 с внедрением пептида слияния в мембрану клетки-мишени, в то время как трансмембран-
ный «якорь» еще остается в оболочке вируса, называется «промежуточная конформация пре-
шпильки». Это мишень для разных ингибиторов слияния, включая T-20 (Roots, 2001).
Отдельные препараты.
________________________________________________________
***T-20 (энфувиртид, Фузеон®)***— прообраз ингибиторов слияния. В мае 2003 года в Европе и США
энфувиртид был одобрен к применению для лечения ВИЧ-1-инфекции у ранее получавших
АРТ взрослых и детей старше 6 лет. Энфувиртид представляет собой довольно крупный пептид
из 36 аминокислот, и поэтому данный препарат вводится подкожно (Oldfield, 2005). Он связы-
вается с белком ВИЧ gp41 в состоянии промежуточной конформации, которая возникает во
время слияния ВИЧ с клеткой-мишенью.
В одном из первых исследований ВИЧ-инфицированным проводили монотерапию энфувир-
тидом внутривенно. Вирусологический эффект оказался дозозависимым, и у пациентов, полу-
чавших энфувиртид в максимальной дозе 100 мг два раза в сутки, вирусная нагрузка сократилась
почти на 2 lg (в 100 раз) (Kilby, 1998; Kilby, 2002). В ранних исследованиях, в которых энфувиртид
вводился подкожно, через 48 недель вирусологический эффект сохранялся у трети пациентов,
однако стало очевидно, что больше пользы энфувиртид(Фузеон®) приносил тем пациентам, которые по-
лучали также другие новые антиретровирусные препараты в составе схемы АРТ.
Энфувиртид(Фузеон®) был одобрен к применению на основании результатов двух исследований III фазы
— TORO-1 («T-20 versus Optimized Regimen Only» или «Оценка пользы от добавления энфувир-
тида к оптимально подобранной комбинации антиретровирусных препаратов») и TORO-2. Ис-
следование TORO-1 проводилось в Северной Америке и Бразилии, в нем участвовал 491 паци-
ент. Это были пациенты с обширным анамнезом антиретровирусной терапии, у большинства
из них вирусы обладали резистентностью к широкому спектру антиретровирусных препаратов.
В исследовании TORO-2 приняли участие 504 пациента из Европы и Австралии. В обоих ис-
следованиях пациентам подбирали оптимальную схему АРТ и либо добавляли к ней энфувиртид
(90 мг два раза в сутки подкожно), либо нет (Lalezari, 2003; Lazzarin, 2003). В исследовании
TORO-1 снижение вирусной нагрузки на фоне применения энфувиртида было больше на 0,94 lg
(в 8,7 раз), в исследовании TORO-2 — на 0,78 lg (в 6 раз) (Nelson, 2005). Выраженное подавление
вирусной нагрузки также наблюдалось при применении энфувиртида в комбинациях с другими
новыми препаратами, в том числе типранавиром, дарунавиром, маравироком и ралтегравиром.
Во всех крупных исследованиях, в которых оценивалась эффективность этих препаратов (RESIST,
POWER, MOTIVATE, BENCHMRK), добавление энфувиртида приносило значимую
пользу пациентам.
Сейчас проверяется эффективность новых стратегий использования энфувиртида в качестве
«индуктора», т. е. только в первые несколько недель после начала новой схемы резервной терапии для более быстрого снижения вирусной нагрузки. Результаты небольших пилотных иссле-
дований, таких как INTENSE и INDEED, подтвердили возможную пользу такого подхода (Clotet,
2007; Reynes, 2007).
***Оценивать эффективность энфувиртида(Фузеон®) необходимо с самого начала его применения, в част-
ности, ввиду высокой стоимости этого препарата.***Снижение вирусной нагрузки через 8–12 не-
дель менее чем на 1 lg (в 10 раз) свидетельствует об отсутствии пользы от применения энфувир-
тида, и можно избавить пациента от необходимости делать подкожные инъекции дважды в
сутки. Вводить двойную дозу энфувиртида 1 раз в сутки тоже не рекомендуется. Хотя режим
введения 180 мг 1 раз в сутки биологически эквивалентен стандартному режиму введения 90 мг
два раза в сутки (по величинам AUC), по меньшей мере в одном исследовании была показана
тенденция к менее выраженному снижению вирусной нагрузки при введении энфувиртида в
дозе 180 мг 1 раз в сутки, обусловленному более низкой минимальной сывороточной концент-
рацией энфувиртида при таком режиме введения (Thompson, 2006).
В исследованиях TORO-1 и TORO-2 было неожиданно выявлено увеличение частоты лимфа-
денопатии и бактериальной пневмонии у пациентов, получавших энфувиртид (6,7/100 по
сравнению с 0,6/100 пациенто-лет) (Trottier, 2005). Кроме того, у получавших энфувиртид па-
циентов несколько чаще развивался сепсис, но в этом случае разница не была статистически
значимой. Причина повышения частоты инфекционных осложнений осталась невыясненной,
хотя подозревают, что она кроется в способности энфувиртида связываться с гранулоцитами.
Существенные побочные эффекты развиваются практически у всех пациентов (98% в исследо-
ваниях TORO), со временем в местах введения препарата возникают тяжелые местные пораже-
ния кожи. Они могут быть крайне болезненными и часто служат основанием для отмены лече-
ния: 4,4% случаев в исследованиях TORO. По нашему клиническому опыту ежедневного
лечения ВИЧ-инфицированных энфувиртид(Фузеон®) намного чаще отменяется из-за кожных реакций
(см. главу 7). К сожалению, попытка создания биоинъектора для введения энфувиртида в кожу
под давлением потерпела неудачу (Harris, 2006).
Мутации резистентности к энфувиртиду(Фузеон®) появляются относительно быстро, но, похоже, они
снижают жизнеспособность ВИЧ (Lu, 2002; Menzo, 2004). Тропизм вируса к рецепторам при
этом, по-видимому, существенно не меняется. Возникают некоторые изменения на коротком
участке гена gp41, приводящие к снижению чувствительности к энфувиртиду за счет простых
точечных мутаций (Mink, 2005). Напротив, вирусы, резистентные к НИОТ, ННИОТ и ИП, чув-
ствительны к энфувиртиду (Greenberg, 2003). Будучи крупным пептидом, энфувиртид вызывает
продукцию антител. Однако это, по-видимому, не влияет на его эффективность (Walmsley, 2003).
Более существенный повод для опасений предоставили результаты крупного исследования мо-
ниторинга терапевтических концентраций (МТК), в котором был выявлен крайне широкий
разброс сывороточных концентраций энфувиртида в плазме крови у разных пациентов и часто
обнаруживались недопустимо низкие концентрации препарата в плазме крови (Stocker, 2006).
В заключение можно сказать, что пациентам со стабильным вирусологическим ответом на про-
водимую АРТ и тем, у кого возможности «классической» АРТ не исчерпаны, не требуется лече-
ние энфувиртидом. И наоборот, энфувиртид(Фузеон®) может быть крайне эффективен в качестве препа-
рата резервной терапии у отдельных пациентов. Тем не менее, в будущем энфувиртид не будет
играть существенной роли по сравнению с антиретровирусными препаратами других групп.
Многим пациентам уже удалось успешно заменить энфувиртид(Фузеон®) на антиретровирусный препарат
для приема внутрь, например, ралтегравир. В пилотном исследовании была доказана вирусо-
логическая безопасность такой смены терапии (Harris, 2008; Talbot, 2008; Tower, 2008; DeCastro,
2009).***Высокая стоимость энфувиртида также остается существенным препятствием к его при-
менению, поскольку при добавлении к схеме АРТ энфувиртида(Фузеон®) общие затраты на лечение воз-
растают примерно вдвое.*** Компания-производитель утверждает, что энфувиртид(Фузеон®) —***один из
самых сложных лекарственных препаратов, которые она когда-либо выпускала.***Описания дру-
гих препаратов этой группы, еще не одобренных к применению, см. в разделе 3, глава 6.
Литература к разделу «Ингибиторы слияния»
27-11-2011 21:59
Россия, Кировская обл.
27-11-2011 18:54