Рекомендации для начала АРВ-терапии

ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
Каковы рекомендации для начала АРВ-терапии, при каких показателях иммунного статуса (ИС) и вирусной нагрузки (ВН)?
– Вопрос о том, при каких показателях ИС и ВН следует начинать терапию, волнует людей с момента появления АРВТ. И однозначный ответ здесь дать очень сложно, несмотря на достаточно большой опыт применения антиретровирусных сред ств. Споры в научном мире по этому вопросу продолжаются до сих пор. Началась история о показаниях к назначению АРВТ в 1996 году. Тогда стало ясно, что появилось лечение, позволяющие полностью подавить размножение ВИЧ. Научный мир ликовал – считалось, что обнаружен способ излечения ВИЧ-инфекции. И, есте ственно, что показанием к назначению терапии тогда был сам факт наличия ВИЧ-инфекции, вне зависимости от уровня CD4 и вирусной нагрузки. То есть лечили всех, поскольку предполагалось, что организм человека после некоторого курса лечения полностью избавится от вируса.
К сожалению, людей ожидало большое разочарование. После отмены лечения вирус достаточно быстро (от нескольких дней до нескольких недель) снова появлялся в крови, и инфекция продолжала прогрессировать.
Стало очевидно, что вирус иммунодефицита человека не только живет в CD4-клетках, которые находятся в крови, но, вдобавок к этому, имеет в организме какое-то укрытие, где он «прячется» от препаратов. И дей ствительно, такое укрытие обнаружилось. Сейчас принято считать, что основной резервуар ВИЧ в организме – это Т-клетки памяти. Проблема наличия скрытых резервуаров вируса в организме человека, по сути, делает ВИЧ-инфекцию неизлечимой в настоящее время. Вполне вероятно, что со временем загадка резервуаров будет разгадана, и ученые найдут способ их «очищения», тем самым будет найден способ излечения ВИЧ-инфекции. Работы в данном направлении ведутся достаточно активно и предварительные результаты обнадеживают.
Но давайте вернемся обратно в конец 90-х годов, когда выяснилось, что АРВТ не позволит излечить ВИЧ-инфекцию. Тогда стало очевидно, что отменять препараты АРВТ не следует, поскольку ВИЧ-инфекция после отмены терапии быстро восстанавливает свои права в организме. То есть люди, живущие с ВИЧ, нуждаются в постоянном приеме антиретровирусной терапии. Но, с другой стороны, применяемые в то время препараты были весьма токсичны, то есть имели массу побочных эффектов и были не удобны в приеме. Чего стоит только препарат индинавир (криксиван) или такие, как диданозин и ставудин – а ведь в то время это были лучшие препараты из имеющихся.
Исходя из этого, было принято решение, что АРВТ будет назначаться тем, кто без нее, в прямом смысле слова, не сможет жить. Перед исследователями была поставлена задача: найти показатель, который будет надежно связан с необходимостью начала лечения. И этот показатель был определен – к тому времени уже было установлено, что у людей с уровнем CD4клеток менее 200 гораздо выше риск заболеть оппортунистическими инфекциями и другими СПИД-маркерными заболеваниями, чем у тех, у кого уровень CD4 выше 200. Эта цифра была неоднократно проверена в большом числе исследований, и до недавнего времени служила основным ориентиром для начала терапии во всем мире.
Однако постепенно ситуация стала меняться. В первую очередь изменились препараты АРВТ: они стали менее токсичными и гораздо более удобными. Если раньше прием 10-ти таблеток 3 раза в день считался нормой, то сейчас есть схемы, когда пациент может принимать лишь одну таблетку (которая содержит в себе 3 препарата одновременно) один раз в день. Побочных явлений современные препараты вызывают намного меньше, чем те, что применялись ранее. Учитывая все это, современные рекомендации предполагают более раннее начало АРВТ. Как выяснилось в более поздних исследованиях, 200 единиц – это слишком низкая цифра для начала лечения. У некоторых людей, начинающих прием АРВТ при 200 клетках, иммунная система полностью не восстанавливается. В практике любого врача-инфекциониста есть пациенты, у которых ИС растет очень медленно. Как правило, большин ство из них начали лечение при показателях ниже 200. Кроме того, известно, что риск смерти все же несколько выше у людей, начинающих прием терапии на уровне ИС в 200, по сравнению с теми, кто начинает на уровне 350 клеток. Поэтому сейчас, основываясь на принципах доказательной медицины, рациональным считается назначение АРВТ пациентам с уровнем CD4 в 350 ед и ниже.
Вирусная нагрузка является относительным показанием для начала терапии. Известно, что ВН определяет скорость снижения иммунного статуса. Поэтому время от времени различные руковод ства говорят о том, что ВН более 100000 может быть показанием к началу лечения. Но в большин стве случаев вопрос решается индивидуально и с учетом уровня иммунного статуса в первую очередь.
Что касается нормативных документов, то в настоящее время большин ство рекомендаций (европейские (EACS, 2008), американские (IAS, DHHS, 2008), британские (BHIVA, 2008)) предполагают назначение антиретровирусной терапии всем пациентам с иммунным статусом от 350 клеток и ниже. В нашей стране рекомендации ФМНЦПБ СПИД РФ от 2007 года предполагают начало АРВТ всем пациентам с уровнем CD4 клеток в 200 ед, однако допускают назначение терапии пациентам с уровнем CD4 от 200 до 350, в случае, если «больной выражает активное желание и готовность начать терапию». В этом отношении они близки к показаниям к началу АРВТ, обозначенным экспертами ВОЗ («Лечение и помощь при ВИЧ/ СПИДе. Клинические протоколы для Европейского региона ВОЗ», 2007).
Следует отметить, что все рекомендации, включая отече ственные, сходятся в одном: если у пациента имеются проявления СПИДмаркерных заболеваний – оппортунистических инфекций (клинические признаки иммунодефицита), – то ему следует назначить АРВТ. В настоящее время этот факт не подлежит обсуждению.
В целом, следует отметить, что рекомендации в странах Европы и в США являются более широкими по сравнению с российскими и рекомендациями Всемирной организации здравоохранения. Так, в частности, все они рекомендуют начинать АРВТ пациентам с коинфекцией ВИЧ+гепатит С, поскольку имеются данные о том, что вирусный гепатит С протекает тяжелее и дает худшие исходы у пациентов с ВИЧ-инфекцией. А более раннее назначение АРВТ (от 500 CD4-клеток) позволяет улучшить прогноз течения гепатита. Американские рекомендации (IAS) также добавляют в каче стве показания к раннему лечению наличие хронического вирусного гепатита В. Европейские и американские руковод ства предполагают более раннее (от 500 клеток) начало лечения также для пациентов, имеющих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку ВИЧ-инфекция без лечения увеличивает частоту возникновения этих заболеваний. Ре-комендации EACS в каче стве относительного показания к началу АРВТ (при уровне CD4 в 500 клеток) приводят старший возраст пациента: если человеку более 55 лет, то он должен начать прием терапии раньше.
К сожалению, в России, как и во многих других странах, подобные рекомендации пока неприменимы. И причина здесь не только в том, что внедрение таких протоколов потребует многократного увеличения экономических затрат (представьте только, что АРВТ потребуется назначить практически всем людям с коинфекцией ВИЧ+гепатит С). Вторая не менее важная причина – недоступность в России на сегодняшний день препаратов, входящих в стандарт лечения ВИЧ-инфекции в Европе и США. Это такие препараты, как тенофовир и эмтрицитабин, комбинация которых является рекомендованной в каче стве нуклеозидной основы при начале терапии для большин ства пациентов. Используемый в каче стве препарата первой линии в России азидотимидин переведен в США и в Европе во второй ряд, абакавир рекомендуется использовать ограниченно, с учетом того, что он увеличивает риск заболеваний сердца и сосудов.
Таким образом, рассматривая АРВТ в исторической перспективе, мы видим, что препараты становятся все более удобными для приема, гораздо лучше переносятся, вызывают меньше побочных эффектов. В связи с этим и рекомендации к назначению «перемещаются» все выше и выше по уровню CD4-клеток.

На вопросы читателей журнала «ШАГИ – СПИД инфосвязь» отвечает профессиональный врач Дамир Бикмухаметов, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекций Казанского государственного медицинского университета, автор и ведущий тренингов для людей, живущих с ВИЧ.

Есть ли особенности назначения АРВТ женщинам?
– При назначении антиретровирусной терапии женщинам отличия возникают тогда, когда речь идет о возможной беременности. В других случаях терапия женщинам назначается по тем же критериям, что и мужчинам. Большин ство исследований по антиретровирусной терапии проводились в смешанных группах, то есть в них входили и мужчины, и женщины. По имеющимся данным не выявлено каких-либо принципиально суще ственных отличий в течении ВИЧ-инфекции у мужчин и женщин. Также нет различий в плане применения и эффективности АРВТ.
Антиретровирусная терапия беременной женщине может быть показана по двум причинам: для лечения ВИЧ-инфекциии у матери и для предотвращения передачи вируса ребенку. Показания к назначению АРВТ в случае лечения ВИЧ-инфекции не зависят от факта беременности. Если уровень CD4-клеток близок к 350, то необходимо начинать прием терапии. Если же иммунный статус выше 350, то большин ство рекомендаций сходятся во мнении, что для профилактики передачи ВИЧ ребенку начинать прием препаратов АРВТ лучше во втором триместре беременности. Хотя этот вопрос окончательно не решен и срок начала приема терапии с профилактической целью варьируется от 10 до 28 недель. Тем не менее, цифры в 10-14 недель представляются наиболее рациональными и этому есть несколько объяснений. Во-первых, плод наиболее восприимчив к неблагоприятным воздей ствиям на сроке до 12 недель беременности, тогда, когда происходит закладка большинства органов и систем. Хотя достоверных данных о том, что АРВТ увеличивает риск развития врожденных урод ств, нет, некоторые эксперты по-прежнему не рекомендуют назначать терапию в первом триместре, если это возможно. В то же время, в мире очень большое количество женщин получали и получают тройную терапию во время беременности, и поступает все больше данных о том, что антиретровирусные сред ства (включая эфавиренц!) не увеличивают риск возникновения врожденных аномалий. Вовторых, назначение профилактики с 14 недель объясняется тем, что примерно с этого времени на клетках иммунной системы ребенка начинают появляться CD4-рецепторы и ребенок (имеется в виду плод) потенциально может быть инфицирован ВИЧ.
Что касается препаратов, то стандартом химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку во время беременности на сегодняшний считается тритерапия. То есть, женщина получает стандартную антиретровирусную терапию, какую бы она получала для себя. Однако при беременности стараются использовать наиболее безопасные и проверенные схемы препаратов. Поскольку эфавиренц по-прежнему не рекомендуется во время беременности, то предпочтение отдается либо невирапину (если уровень CD4 ниже 250), либо лопинавиру/ритонавиру. В Российской Федерации схема на основе усиленного лопинавира является основной рекомендуемой, так же как и в США. Другие варианты основ включают в себя иные ингибиторы протеаз – атазанавир, фосампренавир, однако это уже альтернативные схемы. Данных о безопасности этих препаратов во время беременности меньше, чем для усиленного лопинавира.
Из нуклеозидных основ во время беременности следует исключить так называемые d-препараты – это диданозин и ставудин. И ни в коем случае не применять их вместе (если только это не обусловлено жизненной необходимостью). Беременность многократно усиливает риск развития побочных эффектов d-препаратов, в частности – лактат-ацидоза1. С осторожностью следует относиться к началу лечения абакавиром во время беременности, помня о возможности развития реакции гиперчув ствительности. Американские рекомендации, вероятно, под влиянием данных исследования ACTG076, рекомендуют включать в нуклеозидную основу азидотимидин.
В России включение азидотимидина в лечение невозможно, поскольку в нашей стране тенофовир, к сожалению, недоступен.
Монотерапия азидотимидином в настоящее время не рекомендуется, за редкими исключениями (если у женщины уровень CD4 намного выше 350, а вирусная нагрузка без лечения менее 1000 копий/мл).
Итак, чтоб представить ситуацию проще, давайте разберем несколько конкретных примеров. Большин ство рекомендаций, приводимых здесь, основаны на протоколах DHHS 2008 (США), если не указано иначе.
Первая ситуация: женщина получает АРВТ и планирует беременность. Если вирусная нагрузка неопределяемая, то есть терапия эффективна, то женщине рекомендуется продолжить лечение. При этом необходимо оптимизировать ее режим – то есть заменить эфавиренц на другой препарат (чаще всего – лопинавир/ ритонавир или атазанавир/ритонавир), если она получает d-препараты, то их так же необходимо заменить. В Европе в настоящее время, если женщина, получающая эфавиренц, обратилась к врачу на сроке более 8 недель, замена эфавиренца на другой препарат не рекомендуется. В США эфавиренц в такой ситуации, согласно Американским рекомендациям, будет заменен.
Вторая ситуация: женщина планирует беременность, но АРВТ ей не нужна (иммунный статус выше 350, других показаний к началу терапии нет). В такой ситуации тритерапию следует начать на сроке 10-14 недель и продолжить ее до родов. После родов АРВТ матери может быть отменена после обсуждения всех преимуще ств и недостатков такого решения. Британские рекомендации в настоящее время исключили необходимость назначения азидотимидина в родах женщинам с неопределяемой вирусной нагрузкой, поскольку считается, что она не дает никаких дополнительных преимуще ств. В большин стве других рекомендаций (включая российские) эта процедура по-прежнему сохранена.
После рождения ребенку назначается азидотимидин в сиропе на срок от 4 до 6 недель. Точная продолжительность назначения азидотимидина после рождения окончательно не определена. Предполагается, что 4-х недель вполне достаточно. 6 недель – это так же наследие протокола ACTG 076.
Грудное вскармливание ребенка необходимо исключить.
В завершение мне хотелось бы напомнить, что благодаря применению современных схем профилактики (включая тритерапию во время беременности) риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку может быть сведен к минимуму. Данные статистики приводят цифру в 1% и менее.