О феномене снижения уровня CD4 лимфоцитов на фоне стойкой вирусной супрессии.

Известен феномен, когда после первоначального подъема число CD4 клеток начинает неуклонно снижаться при том, что у больного отмечается идеальная приверженность лечению и стойкая полная вирусная супрессия (неопределимая вирусная нагрузка [ВН]). Было замечено, что такое происходит обычно у больных, принимающих комбинацию препаратов тенофовир + диданозин, однако причины и механизмы такого неблагоприятного течения болезни науке неизвестны. Американские ученые провели серьезное исследование в поисках причин этого феномена. Они поставили целью исключить или подтвердить следующие возможные причины CD4 лимфопении при стойкой вирусной супрессии: скрытая виремия, репликация ВИЧ в лимфоузлах, фиброз лимфоузлов, снижение образования лимфоцитов в тимусе, мутации резистентности ВИЧ, находящегося в периферической крови и в лимфоузлах.

Методы и ход исследования.

Исследователи отобрали и тщательно обследовали четырех ВИЧ инфицированных больных, у которых на фоне содержащей 3–4 препарата антиретровирусной терапии (АРТ) и неопределимой ВН ( 50 копий/мл на момент включения в исследование), среднее число CD4 лимфоцитов упало за 18–24 месяца с 719 кл/мкл (от 360 до 1141) до 227 кл/мкл. Возраст больных составлял 51, 66, 39 и 34 года. Все они подверглись расширенному лабораторному обследованию. У них также провели биопсию лимфоузлов через 18 месяцев от начала АРТ. Немедленно после биопсии из лимфоузлов выделяли лимфоциты для исследования на ВН, а также обрабатывали ткани для последующего иммуногистохимического исследования. На момент включения в исследование трое из четырех больных получали тенофовир + диданозин в составе АРТ. В ходе исследования всем больным была проведена оптимизация АРТ. Участников исследования сравнивали с ВИЧ инфицированными пациентами без виремии и с нормальными показателями CD4 клеток, данные о которых извлекались из предыдущих публикаций.

Результаты.

У всех больных на момент включения в исследования ВН 50 копий/мл была зафиксирована минимум дважды с интервалом в 2 месяца. Затем всем четырем больным был проведен сверхчувствительный анализ на РНК ВИЧ c порогом чувствительности 1 копия/мл. У всех больных был определен уровень РНК ВИЧ в периферической крови от 1 до 5 копий/мл. Уровень ВИЧ-инфицированных мононуклеаров периферической крови составил 50 копий/(10 в 6 степени), а уровень провирусной ДНК колебался от 6 до 292 копий/(10 в 6 степени) CD8+ Т-лимфоцитов. Эти показатели были сходными с показателями ВИЧ инфицированных пациентов без виремии и с нормальными показателями CD4 клеток.
Так как репликация ВИЧ в лимфоцитах также теоретически может быть причиной падения CD4, были проведены анализы на уровень ВИЧ-инфицированных клеток лимфатических узлов и на уровень провирусной ВНК в клетках лимфатических узлов. Полученные данные были сходными с данными ВИЧ инфицированных пациентов без виремии и с нормальными показателями CD4 клеток. Анализ на мутации резистентности ВИЧ, выделенного из периферической крови и лимфоузлов, позволил исключить скрытую резистентность, которая могла бы быть причиной неудачи терапии.
Для того, чтобы исключить возможное влияние непрерывной активации Т-клеток на уровень CD4 лимфоцитов в периферической крови, больным также был проведен анализ на Ki-67 – маркер пролиферации клеток в лимфатических узлах. Полученные данные были сходными с данными ВИЧ инфицированных пациентов без виремии и с нормальными показателями CD4 клеток.
Было высказано предположение, что ВИЧ инфекция может привести к нарушению образования лимфоцитов вилочковой железой. В связи с этим был проведен количественный анализ на TREC (T-cell receptor excision circle). Полученные данные были сходными с данными ВИЧ инфицированных пациентов без виремии и с нормальными показателями CD4 клеток..
Оптимизация АРТ (смены схемы АРТ на более мощную) не оказала никакого положительного воздействия на число CD4 клеток у данной группы больных: среднее число CD4 клеток составило 267 кл/мкл до смены против 263 кл/мкл через 10 месяцев после смены.
Единственным открытием исследователей стало то, что у данной группы больных по сравнению с контрольной группой был значительно более выраженным фиброз лимфатических узлов. У всех четырех больных был извлечен паховый лимфоузел, строение (архитектура) которого было изучено с помощью гистологического исследования. Ученые обнаружили, что Т-зона лимфатических узлов пациентов была замещена коллагеном на 24–34%. Уровень же коллагена в Т-зоне лимфатических узлов у успешно леченных ВИЧ инфицированных больных составил от 2% до 12%.

Выводы.

Полученные результаты позволяют предположить, что именно фиброз лимфатических узлов является причиной стойкого и неуклонного снижения CD4 лимфоцитов в периферической крови у данной категории больных. Этот вывод можно назвать неутешительным, так как подобные изменения в лимфатических узлах являются необратимыми. Необходимы дальнейшие исследования данной проблемы, считают авторы.

Источник :

Elizabeth Nies-Kraske et al. Evaluation of the Pathogenesis of Decreasing CD4+ T Cell Counts in Human Immunodeficiency Virus Type 1–Infected Patients Receiving Successfully Suppressive Antiretroviral Therapy. The Journal of Infectious Diseases 2009;199:1648–1656