О риске развития хронической почечной недостаточности на фоне антиретровирусной терапии.

Поражение почек, так называемая вич-ассоциированная нефропатия, является одним их симптомов далеко зашедшей ВИЧ инфекции. С разработкой комбинированного лечения заболеваемость и распространенность вич- ассоциированной нефропатии значительно снизились. Однако в то же время была выявлена нефротоксичность ряда антиретровирусных препаратов. Длительное нарушение почек, как вследствие воздействия вич, так и по причине побочных явлений АРТ, ведет к хронической почечной недостаточности (ХПН), ранняя стадия которой не проявляется клинически, но может быть выявлена на основании лабораторных изменений, таких как скорость клубочковой фильтрации (СКФ). ( скорость клубочковой фильтрации- ведущий критерий тяжести нарушения почечной функции . прим. ) Группа ученых, руководящих исследованием EuroSIDA, сделала попытку оценить частоту развития ХПН и определить факторы риска ее развития, включая взаимосвязь ХПН и отдельных видов антиретровирусных средств.



Ход исследования :

EuroSIDA является проспективным когортным исследованием, начатым в 1994 г. и в настоящее время включающим 16 599 ВИЧ-инфицированных больных, наблюдающихся в 103 центрах Европы, Израиля и Аргентины. С января 2004 г. для всех больных рутинно регистрируются данные о креатинине плазмы крови. В данный анализ включались больные, для которых были известны результаты как минимум трех анализов на креатинин плазмы крови и вес/рост тела. СКФ рассчитывалась по клиренсу креатинина. Диагноз ХПН считался подтвержденным при уровне рассчитанной СКФ 60 мл/мин на 1,73 м2, зарегистрированном не меннее 2 раз с промежутком ≥ 3 месяцев либо при снижении СКФ на ≥ 25% у больных с исходной СКФ, равной 60 мл/мин на 1,73 м2.
Факторы риска ХПН выявлялись в многофакторых анализах методом регрессии Пуассона.



В анализ были включены 6843 пациентов, общая длительность наблюдения за которыми составила 21 482 человеко-лет (медиана наблюдения – 3,7 года). За это время ХПН была диагностирована у 225 (3,3%) больных. У 203 из 225 больных (90,2%) отмечалось снижение СКФ до уровня ниже 60 мл/мин на 1,73 м2, а у 150 больных отмечалось снижение СКФ с уровня ≤ 70 мл/мин на 1,73 м2 до уровня 60 мл/мин на 1,73 м2. Только у 27 больных имело место снижение СКФ с уровня 90 мл/мин на 1,73 м2 до уровня 60 мл/мин на 1,73 м2. Развитие ХПН проходило постепенно. Так, через 24 месяца наблюдения ХПН была диагностирована у 1,48% больных, а через 36 – у 2,97% больных.

Исследователи обнаружили сильную связь между риском развития ХПН и длительностью приема тенофовира, индинавира, атазанавира и лопинавира/ритонавира, а также менее сильную, но статистически значимую связь с длительностью приема эфавиренца, абакавира, зидовудина и ставудина.

Каждый дополнительный год приема тенофовира увеличивал заболеваемость ХПН на 16%, лопинавира/ритонавира – на 8%, индинавира – на 11% и атазанавира – на 22% (р0,05 для всех показателей). Одновременный прием тенофовира и атазанавира в течение года увеличивал заболеваемость ХПН на 41%. Остальные антиретровирусные препараты практически не увеличивали заболеваемость ХПН. Например, дополнительный год приема абакавира был связан с увеличением заболеваниемости ХПН на 4% (р=0,16), эфавиренца – на 5% (р=0,12), зидовудина – на 0% и ставудина – на 3% (р=0,28).

Другими факторами риска развития ХПН, выявленными в многофакторном анализе, были : стадия спид,женский пол, более старший возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия и гепатит С. И напротив, риск развития ХПН был тем ниже, чем выше была исходная СКФ.
Интересно, что через 24 месяца терапии тенафовиром отмечался лишь небольшой дополнительный рост заболеваемости ХПН у больных, которые продолжали его принимать, в то время как при приеме лопинавира/ритонавира влияние последнего на СКФ отмечалось только у больных, принимавших его ≥ 36 месяцев.
Исследователи также попытались определить, насколько стойким было влияние различных нефротоксичных антиретровирусных препаратов на функции почек. Они обнаружили, что у пациентов, которые начали прием атазанавира и лопинавира, но не принимали их в текущем времени, не отмечалось повышения заболеваемости ХПН. Влияние тенофовира и индинавира было более стойким. У больных, которые принимали тенофовир в прошлом и прекратили его прием в течение последних 12 месяцев (вероятно по причине нарушений со стороны почек), риск развития ХПН был повышен в 4 раза по сравнению с больными, никогда не принимавшими препарат. У больных, которые прекратили прием тенофовира 12 месяцев назад, риск ХПН был повышен только на 12%. Риск развития ХПН при текущем приеме тенофовира был повышен в 2 раза.
Через 12 месяцев после постановки диагноза ХПН у 23,3% (95% ДИ 16,1- 30,5) больных функции почек пришли в норму. Очевидно, что восстановление происходило после отмены нефротоксичных препаратов. Один из 225 больных умер от почечной недостаточности.

Исследование продемонстрировало, что ХПН развивается у относительно небольшого процента ВИЧ инфицированных больных. Кроме традиционных факторов риска, вероятность развития ХПН повышает прием таких антиретровирусных препаратов как тенофовир, индинавир, атазанавир и лопинавир. При отмене нефротоксичных препаратов функции почек восстанавливаются у большинства больных. При этом обратимость поражения почек при приеме тенофовира остается остается под вопросом. Так как исходное состояние почек оказывает большое влияние на вероятность развития ХПН при приеме нефротоксичных антиретровирусных препаратов, оно должно учитываться при подборе индивидуальных схем АРТ.




Amanda Mocroft et al. Estimated glomerular filtration rate, chronic kidney disease and antiretroviral drug use in HIV-positive patients. AIDS. July 17, 2010, 24:1667–1678.

Medline Abstract :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20523203