Течение гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции.Вопросы диагностики и терапии.

Течение гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции Течение смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита C, зависит от тяжести иммунодефи-цита, обусловленного ВИЧ. Усугубление иммунодефицита ускоряет прогрессирование гепатита C. Впер-вые это было показано в Американском многоцентровом когортном исследовании гемофилии (MHCS), в котором у 10 взрослых, страдающих гемофилией, ВИЧ-инфекцией и гепатитом C, после 10-20-летнего латентного периода развилась печеночная недостаточность, зачастую предшествовавшая появлению СПИД-индикаторных заболеваний (оппортунистических инфекций и опухолей). Особенно быстрое про-грессирование гепатита C отмечалось у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1. У не инфи-цированных ВИЧ больных гепатитом C за такой же период наблюдения не было отмечено ни одного случая печеночной недостаточности. У этих пациентов латентный период, предшествующий развитию печеночной недостаточности или печеночноклеточного рака, составляет 30-40 лет. Быстрое прогрессирование гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции было подтверждено в нескольких исследованиях, причем в некоторых из них использовалась гистологическая верификация диагноза. Улучшение результатов лечения ВИЧ-инфекции и увеличение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных повысило вероятность появления у них печеночной недостаточности, вызванной гепатитом C. А снижение летальности от осложнений ВИЧ-инфекции привело к относительному росту летальности от гепатита C. В некоторых лечебных учреждениях печеночная недостаточность стала наиболее частой причиной смерти ВИЧ-инфицированных. Эти данные, наряду с более быстрым прогрессированием гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции, побудили многих специалистов рассматривать гепатит C как оппортунистическую инфекцию. Течение ВИЧ-инфекции на фоне гепатита C По данным когортного исследования, проведенного в Швейцарии, гепатит C является независимым факто-ром риска быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции до СПИДа и летального исхода. Как оказалось, это было обусловлено не плохой переносимостью ВААРТ и не редким ее применением, а более слабым увеличением количества лимфоцитов CD4 под действием антиретровирусных препаратов. Однако по ме-ре увеличения срока наблюдения за больными это различие стиралось. По данным других исследований (например, когортного исследования Университета Джона Хопкинса и EuroSIDA), гепатит C не оказыва-ет влияния на темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции, особенно если при анализе результатов учиты-вать проведение ВААРТ и ее эффективность. Подытоживая результаты различных исследований, можно сделать вывод, что гепатит C на течение ВИЧ-инфекции существенно не влияет. Течение гепатита C на фоне ВААРТ ВААРТ позволяет добиться более благоприятного течения гепатита C у ВИЧ-инфицированных. Более того, улучшая функцию иммунной системы, ВААРТ позволяет отсрочить развитие печеночной недоста-точности. Этот эффект особенно выражен при лечении ингибиторами протеазы. С другой стороны, при гепатите С повышается риск гепатотоксического действия некоторых антиретро-вирусных препаратов. Выраженный гепатотоксический эффект становится причиной прекращения ВА-АРТ у 10 больных. Этот эффект особенно выражен у невирапина и трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы диданозина, зальцитабина и ставудина. Назначать эти препараты больным со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита C, нежелательно. У некоторых ВИЧ-инфицированных, страдающих гепатитом C, после начала ВААРТ отмечается вре-менное повышение активности аминотрансфераз в крови. Этот эффект, по-видимому, объясняется уси-лением воспалительного процесса вследствие улучшения функции иммунной системы. Однако дальней-шее наблюдение за больными свидетельствует о благоприятных сдвигах в течении гепатита C. Назначая ВААРТ больным со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита C, следует проявлять особую осторожность. Диагностика Диагностика гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции проводится так же, как у не инфицированных ВИЧ больных. Выявление антител к вирусу гепатита C свидетельствует о заражении этой инфекцией, но не позволяет судить о том, является ли она хронической или у больного наступило излечение. Хронический гепатит C диагностируют на основании виремии, то есть наличия в крови РНК вируса гепатита C. Следу-ет помнить, что у ВИЧ-инфицированных вследствие угнетения иммунитета антитела к вирусу гепатита C могут исчезнуть. Поэтому даже в отсутствие этих антител при выраженном иммунодефиците или при подозрении на хронический гепатит C целесообразно определить уровень РНК вируса гепатита C. Этот анализ следует выполнить также при подозрении на острый гепатит C, так как антитела у таких больных появляются лишь спустя 1-5 месяцев после заражения. У больных со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита C, уровень РНК вируса гепа-тита C в крови значительно выше, чем у не инфицированных ВИЧ пациентов. С нарастанием виремии повышается риск перинатального заражения и передачи гепатита C при половых контактах. Однако степень виремии не влияет на течение гепатита C. При концентрации РНК вируса гепатита C в крови менее 2 млн копий в 1 мл вероятность излечения значительно выше, чем при концентрации более 2 млн копий в 1 мл. Для подбора схемы лечения гепатита C необходимо знать генотип возбудителя. К настоящему времени известны шесть генотипов вируса гепатита C (каждый со множеством подтипов), которые отличаются по географии распространения. Так, генотипы 1 и 3 распространены в основном в Европе, в то время как генотипы 4 и 5 обнаруживаются в Африке, а генотип 6 в Азии. Генотипирование имеет прогностиче-ское значение. Например, при гепатите C, вызванном генотипами 2 или 3, лечение интерфероном осо бенно эффективно. У одного и того же больного могут обнаруживаться несколько генотипов вируса гепатита C. Обязательно определяют активность аминотрансфераз, маркеры холестаза и показатели синтетической функции печени (активность холинэстеразы, уровни альбумина и общего белка, факторы свертывания крови). Значения этих показателей трактуются так же, как в отсутствие ВИЧ-инфекции. Вопрос о целесообразности биопсии печени перед началом лечения гепатита C окончательно не решен и четких рекомендаций на этот счет, основанных на клиническом опыте, нет. С одной стороны, существует мнение, что терапию гепатита C можно назначать только при гистологически подтвержденном диагнозе, учитывая многочисленные побочные эффекты и относительно невысокую эффективность препаратов, а также их взаимодействия с антиретровирусными средствами. С другой стороны, нельзя забывать, что проведение такой терапии у больных со смешанной инфекцией почти всегда оправдано ввиду быстрых темпов прогрессирования гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции и развития фиброза или цирроза печени почти у половины таких пациентов. Следует учитывать и то, что в связи с быстрым прогрессированием заболевания биопсию печени необходимо выполнять повторно, каждые 2-3 года, а к этому готовы далеко не все больные. Поэтому в настоящее время биопсия печени считается желательной, но не обязательной процедурой. Она требуется в тех случаях, когда картина остается неясной и необходимо установить ак-тивность гепатита и стадию заболевания, то есть степень поражения паренхимы печени. В основу гисто-логической классификации гепатита положены градация фиброза (степени F0-F4) и индекс гистологической активности по Кноделю. В отсутствие фиброза и при невысокой активности воспалительного процесса лечение обычно не требуется. Прежде чем выполнить биопсию печени, следует выяснить, нет ли к ней противопоказаний. Это особенно важно для больных гемофилией. При этом заболевании биопсия печени часто бывает противопоказана из-за риска кровотечения. Если на основании клинической картины возникает подозрение на внепеченочное поражение (васкулит, гломерулонефрит, криоглобулинемию), могут потребоваться дополнительные исследования, например биопсия кожи, анализ мочи, биопсия почки, анализ крови на криоглобулины. Жестких рекомендаций для исследования крови на аутоантитела при подозрении на аутоиммунное забо-левание нет. Кроме того, интерпретировать результаты этих исследований нелегко. Примерно у 60 больных гепатитом C в крови обнаруживают аутоантитела, в частности антинуклеарные, ревматоидный фактор, антитела к кардиолипину, к гладким мышцам, к микросомальным антигенам печени и почек (ан-ти-LKM1), которые, однако, не имеют какого-либо клинического значения. Если на фоне терапии интерфероном титр этих антител возрастает (или они появляются впервые), необходимости в отмене препара-та обычно не возникает. Таким образом, целесообразность анализа крови на аутоантитела сомнительна. Тем не менее, перед назначением интерферона для исключения аутоиммунного гепатита необходимо определить титр антител к микросомальным антигенам печени и почек (анти-LKM1). В случае положи-тельного результата необходим тщательный контроль за функцией печени во время лечения интерфероном ухудшение функции печени свидетельствует об активности аутоиммунного гепатита. В этом случае интерферон отменяют. Вопрос о назначении иммуносупрессивной терапии в каждом случае решается индивидуально. Перед тем как назначить интерферон, следует определить уровень ТТГ для исключения поражения щитовидной железы. При нормальной функции щитовидной железы этот анализ проводят каждые 12 недель. Больным, у которых выявлен гипотиреоз, перед назначением интерферона рекомендуется провести заместительную терапию левотироксином. В случае гипертиреоза назначают антитиреоидные средства. После коррекции функции щитовидной железы начинают лечение интерфероном, тщательно контролируя уровень ТТГ в крови (каждые 4 недели). Функция щитовидной железы при терапии интер-фероном нарушается примерно у 5 больных, обычно в первые три месяца лечения. При развитии гипотиреоза терапию интерфероном можно продолжить, одновременно назначив левотироксин. При появлении первых признаков гипертиреоза большинство специалистов интерферон отменяют, хотя в некоторых случаях лечение можно было бы продолжить. После отмены интерферона у большинства больных функ-ция щитовидной железы нормализуется. Но иногда дисфункция сохраняется, и тактика лечения опреде-ляется клиническими особенностями каждого случая. У 12 больных гепатитом C, которым назначают интерферон, перед началом лечения в крови выявляют антитиреоидные антитела, в частности аутоантитела к йодидпероксидазе, тиреоглобулину и рецептору ТТГ. У этих больных риск нарушения функции щитовидной железы при лечении интерфероном значи-тельно выше. Если есть возможность, антитиреоидные антитела перед назначением интерферона следует определять всем больным. Для тех из них, у кого выявлена дисфункция щитовидной железы (по уровню ТТГ), это исследование является обязательным с полученным титром будут сравниваться титры антитиреоидных антител, определяемые в процессе лечения. Лечение Цель лечения добиться полного исчезновения из крови РНК вируса гепатита C. Если РНК вируса гепатита C отсутствует в крови через шесть месяцев после завершения лечения, говорят о достижении стойкой ремиссии. Исчезновение РНК вируса гепатита C из крови к моменту завершения лечения называют ремиссией, достигнутой к концу лечения. Если лечение сопровождается нормализацией активности аминотрансфераз в крови, говорят о биохимической ремиссии. Однако корреляции между биохимической ремиссией и дальнейшим течением гепатита C нет, поэтому биохимические показатели в качестве критерия эффективности лечения в настоящее время не используются. При сохранении признаков гепатита говорят о неэффективности лечения. В дальнейшем, говоря об эффективности лечения, мы будем иметь в виду стойкую ремиссию, так как только в этом случае возможно обратное развитие фиброза и внепеченочных поражений и только в этом случае исключается дальнейшая передача инфекции. Повторное появление в крови РНК вируса гепатита C, которую в течение какого-то времени после лече-ния не удавалось выявить, свидетельствует о рецидиве гепатита C. Вероятность рецидива особенно вы-сока в течение первого месяца после завершения терапии, затем она постепенно уменьшается. Поэтому о результатах лечения судят по прошествии шести месяцев. У отдельных больных рецидив может насту-пить и в более поздние сроки, иногда даже через несколько лет. Поэтому даже после успешного лечения необходимо длительное наблюдение, включающее определение активности аминотрансфераз в крови, а при подозрении на рецидив РНК вируса гепатита C. Для лечения гепатита C используют интерфероны и аналоги нуклеозидов. Интерфероны представляют собой гликопротеиды, которые защищают клетки, ингибируя трансляцию вирусной мРНК и препятствуя проникновению вирусов в клетки, а также выделению их в кровь. Кроме того, интерфероны благоприят-но влияют на иммунитет, оказывая модулирующее действие на цитокины. Из аналогов нуклеозидов при-меняется производное гуанозина рибавирин. Больным, у которых развился цирроз печени и лечение ин-терфероном неэффективно, можно предложить трансплантацию печени. Лечение гепатита C у ВИЧ-инфицированных имеет две особенности. Во-первых, стойкие ремиссии на-блюдаются реже из-за выраженного иммунодефицита, во-вторых, лечение чаще приходится прекращать из-за развития побочных эффектов. Интерферон 945 в виде монотерапии и в сочетании с рибавирином утратил свое значение, так как эффек-тивен лишь у 13-40 больных, а в 30 случаев его приходится отменять из-за побочных эффектов. По-этому вместо обычного интерферона (например, интерферона 945 -2a и интерферона 945 -2b) стали применять пегилированный интерферон, то есть связанный с полиэтиленгликолем (PEG). Полиэтиленгликоль, за-щищая молекулу интерферона от расщепления ферментами, значительно удлиняет его период полувыведения. Кроме того, благодаря более медленному всасыванию снижается максимальная сывороточная концентрация препарата, что способствует уменьшению побочных эффектов, и в то же время повыша-ются минимальная и средняя сывороточные концентрации, что увеличивает эффективность лечения. Эти особенности пегилированного интерферона позволяют назначать его один раз в неделю вместо трех при лечении обычным интерфероном. При смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита C, терапия пегилированным интерферо-ном в сочетании с рибавирином считается стандартной. Лучшие результаты при такой терапии были по-лучены в исследовании APRICOT (Международное испытание препаратов Пегасис и рибавирин у ко-инфицированных больных СПИДом). Это наиболее крупное из проводившихся до настоящего времени исследований среди ВИЧ-инфицированных, больных гепатитом C (Torriani, 2004). Стойкая ремиссия по-сле 48 недель лечения была достигнута у 40 больных. Лишь у 12 больных терапию пришлось прекра-тить из-за развития побочных эффектов. Особенно улучшились результаты лечения (по сравнению с терапией обычным интерфероном и рибавирином) у инфицированных генотипом 1 (29 ) этот вариант ге-патита C характеризуется наименее благоприятным прогнозом. Среди инфицированных генотипами 2 или 3 (варианты гепатита C с более благоприятным прогнозом) стойкой ремиссии достигли 62 боль-ных. Общая частота ремиссий и частота ремиссий среди инфицированных генотипом 1 и генотипами 2 или 3 оказались выше, чем при терапии по схемам интерферон 2 945 рибавирин (12, 7 и 20 соответственно) и пегилированный интерферон плацебо (20, 14 и 36 соответственно). Продолжительность лечения всех больных составляла 48 недель независимо от генотипа вируса гепатита C. Примечательно,что в случае генотипов 2 и 3 частота рецидивов через 72 недели была лишь 2 , в то время как при тера-пии в течение 24 недель рецидивы отмечались почти в 50 случаев. Следовательно, при гепатите C, вызванном генотипами 2 или 3, длительность лечения тоже должна составлять 48 недель. Другие исследования, например RIBAVIC и ACTG A5071, не подтвердили результатов, полученных в исследовании APRICOT. По данным этих двух исследований, стойкой ремиссии при лечении пегилиро-ванным интерфероном в сочетании с рибавирином достигли лишь 27 больных. Однако непосредствен-но сравнивать результаты всех трех исследований трудно из-за методологических различий в их прове-дении. Например, в исследовании RIBAVIC было больше больных с циррозом печени. Этим, по-видимому, в какой-то степени объясняется более низкая эффективность лечения. Тем не менее, оба исследования подтвердили преимущество лечения пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. Опасение, что назначение интерферона может отрицательно сказаться на течении ВИЧ-инфекции, не подтвердилось ни в одном из исследований. Напротив, благодаря своему противовирусному действию интерферон способствовал уменьшению концентрации РНК ВИЧ в крови у большинства больных. Абсо-лютное количество лимфоцитов CD4 может несколько уменьшиться вследствие временной лейкопении, но в процентном отношении их количество обычно возрастает. Ни в одном исследовании, посвященном интерферону, существенного отрицательного влияния этого препарата на течение ВИЧ-инфекции отмечено не было (Soriano, 2002). Для больных с резистентным к интерферону гепатитом C и для больных с рецидивами эффективной терапии пока нет. Тем, кто раньше получал монотерапию интерфероном, можно назначить пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином. Каких-либо рекомендаций на случай неэффективности пегилированного интерферона нет. Возможно, в будущем найдет применение также консенсусный интерферон. Лечение острого гепатита C тоже является нерешенной проблемой. У не инфицированных ВИЧ пациен-тов оказалось очень эффективным лечение интерфероном 945 -2b, начатое в течение первых шести месяцев. Излечение наступило у 98 (!) больных (Jaeckel, 2001). При ретроспективном анализе результатов лече-ния острого гепатита C у ВИЧ-инфицированных эффект был отмечен у 80 больных. Эти данные под-черкивают важность раннего лечения и при смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита C. Проводить лечение таким пациентам желательно в рамках проспективных клинических исследований.