ВИЧ и туберкулез
ВИЧ инфекцию и туберкулез надо лечить одновременно. Окончательные результаты исследования SAPIT.
Согласно действующим клиническим руководствам после постановки диагноза сочетанной ТБ/ВИЧ инфекции рекомендуется сначала пролечить туберкулез или, по крайней мере, завершить начальную двухмесячную фазу интенсивного лечения, а затем назначать антиретровирусную терапию (АРТ). Считается, что такая тактика позволяет предотвратить развитие синдрома иммунной реконституции, а также помогает избежать токсических реакций, связанных с взаимодействием противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов. С целью определить оптимальные сроки начала АРТ у больных с ТБ/ВИЧ инфекцией группа Южно-африканских и американских ученых провела исследование SAPIT (Starting Antiretroviral therapy in three Points In Tuberculosis therapy). Предварительные результаты исследования были опубликованы в сентябре 2008 г. Настоящая работа завершает исследование и обощает данные многолетнего наблюдения.
Методы и ход исследования.
Открытое рандомизированное испытание SAPIT проведено силами Центра по программе исследования СПИДа в Южной Африке (Centre for the AIDS Program of Research in South Africa [CAPRISA]) университета KwaZulu-Natal. С 28 июня 2005 по 11 июля 2008 гг. в исследование были включены ВИЧ-положительные больные с легочным ТБ, подтвержденным микроскопией мазка мокроты. Еще одним критерием включения было число CD4 лимфоцитов 500 кл/мкл.
Больных рандомизировали в три группы:
1) группа раннего интегрированного лечения: АРТ начиналась как можно раньше (в любом случае в течение первых двух месяцев от начала лечения ТБ);
2) группа позднего интегрированного лечения: АРТ начиналась через два месяца интенсивной фазы лечения ТБ;
3) группа последовательного лечения: АРТ начиналась по окончанию лечения ТБ, т.е. через 6–8 месяцев.
Всем больным назначалась стандартная противотуберкулезная терапия , а также профилактика триметоприм-сульфаметоксазолом. Основной конечной точкой исследования была смертность от всех причин. В качестве АРТ использовалась следующая комбинация препаратов: диданозин (didanosine), ламивудин (lamivudine) и эфавиренц (efavirenz). Такая комбинация может применяться раз в сутки, что позволяет интегрировать ее в систему лечения ТБ под непосредственным наблюдением (DOT).
На основании данных промежуточного анализа наблюдательный комитет по безопасности исследования принял решение прекратить лечение по протоколу последовательной терапии. В сентябре 2008 г. всем больным было рекомендовано немедленно начать АРТ.
Результаты.
В исследование были включены 642 больных c ВИЧ и ТБ, из них 429 – в группы интегрированного лечения (в дальнейшем - группа интегрированного лечения) и 213 – в группу последовательного лечения. Между группами интегрированного лечения и последовательного лечения не было значимых различий по исходным клинико-демографическим показателям, включая возраст, стадию ВИЧ-инфекции по классификации ВОЗ, число CD4 лимфоцитов и распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Среднее время до инициации АРТ после начала противотуберкулезного лечения составило 70 (±72) дней в группе интегрированного лечения против 260 (± 71) дней в группе последовательного лечения. В среднем пациенты группы последовательной терапии начинали АРТ на 190 дней позже. Средняя длительность наблюдения составила 12,1 месяцев (межквартильный интервал 6,1 – 21,6)
Промежуточный анализ, выполненный в сентябре 2008 г., когда срок наблюдения составил 60% от запланированного, показал, что в группе последовательного лечения смертность была значительно выше. В группах интегрированного лечения умерли 25 человек (летальность 5,4 на 100 человеко-лет), а в группе последовательного лечения – 27 человек (летальность 12,1 на 100 человеко-лет): отношение рисков (ОР) 0,44, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,25 – 0,79; р=0,003. После поправки на такие факторы как стадия ВИЧ инфекции, число CD4 клеток, возраст, пол, наличие или отсутствие ТБ в анамнезе, наличие или отсутствие внелегочного ТБ, и исходная вирусная нагрузка ОР составило 0,43 (95% ДИ 0,25-0,77; р=0,004).
Приверженность терапии была высокой в обеих группах (выше 97%). Исследователи не обнаружили существенного различия между группами по исходам в отношении ТБ (доля случаев успешного лечения). Через 12 месяцев после рандомизации в группе интегрированного лечения отмечалось больше больных с ВН 400 копий/мл (90% против 77,8%), однако к 6 месяцам после рандомизации данное различие исчезло.
Синдром иммунной реконституции был диагностирован у 53 из 429 больных (12,4%, 95% ДИ 9,5 – 15,9) в группе интегрированной терапии и у 8 из 213 больных (3,8%, 95% ДИ 1,8 – 7,5) в группе последовательной терапии (р0,001). Терапия кортикостероидами потребовалась 6 пациентам; 5 – в группе интегрированной терапии и 1 – в группе последовательной терапии. Ни одному больному не потребовалась смена/отмена режима АРТ по причине синдрома иммунной реконституции. Ни один случай смерти не был признан связанным с синдромом иммунной реконституции. Частота других побочных явлений терапии не различалась между группами.
Выводы.
Данное исследование предоставило серьезное научное доказательство того, что АРТ, начатая во время противотуберкулезного лечения, значительно улучшает прогноз больных с сочетанной ВИЧ/ТБ инфекцией.
Источник.
Salim S. Abdool Karim et al. Timing of Initiation of Antiretroviral Drugs during Tuberculosis Therapy. N Engl J Med 2010;362:697-706.
http://www.medmir.com/content/view/2756/60/
Согласно действующим клиническим руководствам после постановки диагноза сочетанной ТБ/ВИЧ инфекции рекомендуется сначала пролечить туберкулез или, по крайней мере, завершить начальную двухмесячную фазу интенсивного лечения, а затем назначать антиретровирусную терапию (АРТ). Считается, что такая тактика позволяет предотвратить развитие синдрома иммунной реконституции, а также помогает избежать токсических реакций, связанных с взаимодействием противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов. С целью определить оптимальные сроки начала АРТ у больных с ТБ/ВИЧ инфекцией группа Южно-африканских и американских ученых провела исследование SAPIT (Starting Antiretroviral therapy in three Points In Tuberculosis therapy). Предварительные результаты исследования были опубликованы в сентябре 2008 г. Настоящая работа завершает исследование и обощает данные многолетнего наблюдения.
Методы и ход исследования.
Открытое рандомизированное испытание SAPIT проведено силами Центра по программе исследования СПИДа в Южной Африке (Centre for the AIDS Program of Research in South Africa [CAPRISA]) университета KwaZulu-Natal. С 28 июня 2005 по 11 июля 2008 гг. в исследование были включены ВИЧ-положительные больные с легочным ТБ, подтвержденным микроскопией мазка мокроты. Еще одним критерием включения было число CD4 лимфоцитов 500 кл/мкл.
Больных рандомизировали в три группы:
1) группа раннего интегрированного лечения: АРТ начиналась как можно раньше (в любом случае в течение первых двух месяцев от начала лечения ТБ);
2) группа позднего интегрированного лечения: АРТ начиналась через два месяца интенсивной фазы лечения ТБ;
3) группа последовательного лечения: АРТ начиналась по окончанию лечения ТБ, т.е. через 6–8 месяцев.
Всем больным назначалась стандартная противотуберкулезная терапия , а также профилактика триметоприм-сульфаметоксазолом. Основной конечной точкой исследования была смертность от всех причин. В качестве АРТ использовалась следующая комбинация препаратов: диданозин (didanosine), ламивудин (lamivudine) и эфавиренц (efavirenz). Такая комбинация может применяться раз в сутки, что позволяет интегрировать ее в систему лечения ТБ под непосредственным наблюдением (DOT).
На основании данных промежуточного анализа наблюдательный комитет по безопасности исследования принял решение прекратить лечение по протоколу последовательной терапии. В сентябре 2008 г. всем больным было рекомендовано немедленно начать АРТ.
Результаты.
В исследование были включены 642 больных c ВИЧ и ТБ, из них 429 – в группы интегрированного лечения (в дальнейшем - группа интегрированного лечения) и 213 – в группу последовательного лечения. Между группами интегрированного лечения и последовательного лечения не было значимых различий по исходным клинико-демографическим показателям, включая возраст, стадию ВИЧ-инфекции по классификации ВОЗ, число CD4 лимфоцитов и распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Среднее время до инициации АРТ после начала противотуберкулезного лечения составило 70 (±72) дней в группе интегрированного лечения против 260 (± 71) дней в группе последовательного лечения. В среднем пациенты группы последовательной терапии начинали АРТ на 190 дней позже. Средняя длительность наблюдения составила 12,1 месяцев (межквартильный интервал 6,1 – 21,6)
Промежуточный анализ, выполненный в сентябре 2008 г., когда срок наблюдения составил 60% от запланированного, показал, что в группе последовательного лечения смертность была значительно выше. В группах интегрированного лечения умерли 25 человек (летальность 5,4 на 100 человеко-лет), а в группе последовательного лечения – 27 человек (летальность 12,1 на 100 человеко-лет): отношение рисков (ОР) 0,44, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,25 – 0,79; р=0,003. После поправки на такие факторы как стадия ВИЧ инфекции, число CD4 клеток, возраст, пол, наличие или отсутствие ТБ в анамнезе, наличие или отсутствие внелегочного ТБ, и исходная вирусная нагрузка ОР составило 0,43 (95% ДИ 0,25-0,77; р=0,004).
Приверженность терапии была высокой в обеих группах (выше 97%). Исследователи не обнаружили существенного различия между группами по исходам в отношении ТБ (доля случаев успешного лечения). Через 12 месяцев после рандомизации в группе интегрированного лечения отмечалось больше больных с ВН 400 копий/мл (90% против 77,8%), однако к 6 месяцам после рандомизации данное различие исчезло.
Синдром иммунной реконституции был диагностирован у 53 из 429 больных (12,4%, 95% ДИ 9,5 – 15,9) в группе интегрированной терапии и у 8 из 213 больных (3,8%, 95% ДИ 1,8 – 7,5) в группе последовательной терапии (р0,001). Терапия кортикостероидами потребовалась 6 пациентам; 5 – в группе интегрированной терапии и 1 – в группе последовательной терапии. Ни одному больному не потребовалась смена/отмена режима АРТ по причине синдрома иммунной реконституции. Ни один случай смерти не был признан связанным с синдромом иммунной реконституции. Частота других побочных явлений терапии не различалась между группами.
Выводы.
Данное исследование предоставило серьезное научное доказательство того, что АРТ, начатая во время противотуберкулезного лечения, значительно улучшает прогноз больных с сочетанной ВИЧ/ТБ инфекцией.
Источник.
Salim S. Abdool Karim et al. Timing of Initiation of Antiretroviral Drugs during Tuberculosis Therapy. N Engl J Med 2010;362:697-706.
http://www.medmir.com/content/view/2756/60/
2-06-2010 19:09
Россия, Пермь
Туберкулез (ТБ) является одной из основных причин смерти ВИЧ инфицированных больных. В связи с высокой распространенностью сочетанной ВИЧ – ТБ инфекции ВОЗ рекомендует скрининг на ТБ после постановки диагноза ВИЧ инфекции, перед назначением антиретровирусной терапии (АРТ), а также регулярно в течение всего времени наблюдения. Показанием к внеочередному обследованию на ТБ в настоящее время считается кашель, длящийся более 2 недель. Однако у значительной части ВИЧ инфицированных больных ТБ диагностируется поздно. Поэтому продолжаются поиски скрининговых методик и клинических симпотмов – предикторов ТБ у ВИЧ инфицированных больных. Международная группа ученых провела большое проспективное исследование с целью выработки алгоритма исключения ТБ и ранней диагностики ТБ у больных с ВИЧ инфекцией, которые еще не начали АРТ.
Методы и ход исследования.
В исследовании приняли участие 8 амбулаторных ВИЧ-клиник Камбоджи, Вьетнама и Таиланда. Включались не получающие АРТ больные старше 6 лет, которых не обследовали на ТБ (рентгенограмма грудной клетки и микроскопия мазка мокроты) в течение 3 месяцев и не лечили от ТБ в течение года. У каждого пациента были забраны и лабораторно исследованы три пробы мокроты, и по одной пробе мочи, крови, стула и аспирата из лимфоузлов (в случае лимфаденопатии). Весь отобранный материал был посеян на M. Tuberculosis. Исследователи сравнили клиническую симптоматику и результаты посевов у больных, которым впоследствии был выставлен диагноз ТБ, и у больных без ТБ.
Результаты.
В исследование были включены 1768 больных. Половина больных были мужского пола (53%), средний возраст составил 31 год, а среднее число CD4 клеток – 242 кл/мкл.
ТБ был диагностирован у 267 больных. Самыми сильными предикторами ТБ были следующие клинические симптомы: повышенная утомляемость, лихорадка, потеря в весе и кашель. Их чувствительность в плане диагностики ТБ составила соответственно 75%, 74%, 73% и 71%. Длительный кашель - в течение 2-3 недель - не был сильным предиктором ТБ. Чувствительность симптома кашель в течение 2 недель составила 33%, а симптома кашель в течение 3 недель – 22%. Положительный результат микроскопического исследования мазка мокроты на M. Tuberculosis обладал высокой предсказательной ценностью, однако его чувствительность составила всего 38% (результат был положительным только у 38% больных с ТБ).
Исследователи протестировали более 80 миллионов комбинаций 1 - 5 предикторов ТБ. Они обнаружили, что наибольшей чувствительностью обладает сочетание кашля любой продолжительности, лихорадки любой продолжительности и эпизодов ночного пота в течение как минимум 3 из 4 недель, предшествующих осмотру. Чувствительность и специфичность данного сочетания составили соответственно 93% и 36%. Исследователи также определили, что при наличии хотя бы одного из перечисленных симптомов следующие данные помогают исключить ТБ: нормальный результат рентгенографии грудной клетки + два отрицательных анализа микроскопии мазка мокроты + число CD4 ≥ 350 кл/мкл. Только у 113 из 1199 больных с каким-либо из перечисленных симптомов (кашель любой продолжительности, лихорадка любой продолжительности и эпизоды ночного пота) отмечался положительный результат микроскопии мазка мокроты. У остальных больных диагноз ТБ был подтвержден бактериологическим посевом мокроты.
Выводы.
Авторы исследования считают, что при клиническом скрининге на ТБ недостаточно учитывать только хронический кашель и предлагают ориентироваться на определенное ими сочетание симптомов (кашель любой продолжительности, лихорадка любой продолжительности и ночной пот). Они полагают, что наличие данного сочетания симптомов может служить поводом для бактериологического и рентгенологического обследования на ТБ. Исследователи пишут, что выработанный ими алгоритм должен быть испытан в более крупных проспективных исследованиях в различных регионах мира.
Источник.
Kevin P. Cain et al. An Algorithm for Tuberculosis Screening and Diagnosis in People with HIV. N Engl J Med 2010;362:707-16.
http://www.medmir.com/content/view/2755/60/
2-06-2010 19:15